Linhas de Pesquisa
ENTENDA AS DIFERENTES LINHAS DE PESQUISA TRABALHADAS NO LABORATÓRIO
(I) Exercício físico aeróbio e sepse: estudos sobre os potenciais mecanismos de ação do treinamento aeróbio, como o aprimoramento de funções celulares, associados à redução na contagem de células inflamatórias e prevenção de distúrbios nas defesas antioxidantes, observados em diferentes ensaios pré-clínicos de infecções respiratórias.
Racional: A sepse é definida pela presença de disfunção orgânica ameaçadora à vida, secundária à resposta desregulada do hospedeiro em face de uma infecção, considerada a principal causa de morbimortalidade em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) (ILAS, 2015). Entre as causas comuns se destacam as doenças pulmonares (KIM, 2013; HE, 2016). Neste cenário, Sordi et al. (2013), em modelo animal, mostraram que a gravidade da infecção e a mortalidade dos animais sépticos se correlacionaram com a contagem de bactérias disseminadas nas primeiras horas após o insulto. Em 6, 24 e 48 h após a inoculação, foram observadas alterações patológicas nos pulmões, aumento no número de células inflamatórias no lavado broncoalveolar e leucopenia, importantes marcadores dessa resposta inflamatória. Em contrapartida, estudos pré-clínicos têm evidenciado o importante papel do exercício físico aeróbio (EFA) profilático justamente em reduzir a contagem de células e a expressão de mediadores inflamatórios, além de prevenir os distúrbios nas defesas antioxidantes nos pulmões de animais com lesão pulmonar aguda (LPA) (RAMOS et al., 2009; GONÇALVES et al., 2012; CARDOSO et al., 2018). Entretanto os resultados encontrados na literatura estão relacionados a um espectro mais brando da lesão pulmonar, quando comparado à sepse. Além disso, os estudos que abordam os efeitos do exercício não esclarecem os seus mecanismos de ação. Assim, observa-se a necessidade de estudos que visam elucidar as vias pelas quais o treinamento aeróbio é capaz de exercer seus efeitos, possibilitando o achado de potenciais alvos terapêuticos no manejo de pacientes sépticos.
(II) Metabolismo do metilglioxal: estudo sobre o metabolismo do MGO, em especial através do sistema de glioxalases, na condição patológica de sepse por bacteremia e no exercício físico aeróbio.
Racional: O metilglioxal (MGO) representa um dicarbonil reativo, com relevância fisiopatológica particular. No metabolismo de mamíferos, a MGO é formada predominantemente como um produto colateral da glicólise pela degradação não enzimática de triosefosfatos, gliceraldeído-3-fosfato e dihidroxiacetonafosfato (KALAPOS, 2008; THORNALLEY, LANGBORG, MINHAS, 1999). Geralmente, 0,05% a 0,1% do fluxo glicolítico é convertido em MGO (VEECH et al., 1969), resultando em concentrações de 50-150 nM no plasma humano (RABBANI, THORNALLEY, 2014). Pacientes sépticos apresentam níveis plasmáticos de MGO significativamente mais altos em comparação com controles pós-operatórios e voluntários saudáveis (BRENNER et al., 2014). Além disso, o MGO foi identificado como um preditor independente de mortalidade na sepse (BRENNER et al., 2014). Entretanto, não se sabe ao certo, se o aumento de MGO é devido ao metabolismo endógeno do paciente ou devido a bacteremia (BRENNER et al., 2014; ZHANG et al., 2016). Os mamíferos eliminam o MGO pelo sistema das glioxalases, que envolve enzimas glioxalase-I (Glo1) e glioxalase-II (Glo2) (BROWNLEE, 2001; THORNALLEY, 2003). Essas enzimas metabolizam o MGO em D-lactato após a sua conjugação espontânea com a glutationa (THORNALLEY, 2003). A glioxalase foi descrita pela primeira vez em 1913, mas menos de cem anos de pesquisa (RABBANI, THORNALLEY, 2014), pouco se sabe sobre os mecanismos de sua regulação. No entanto, esse modo de desintoxicação de MGO parece estar gravemente perturbado em doenças críticas como a sepse (SCHMOCH et al., 2017). Uma ampla variedade de mecanismos antioxidantes depende da glutationa como co-substrato e o aumento do consumo de glutationa resultante da conjugação com o MGO prejudica as defesas antioxidantes e vice-versa (KABBANI, THORNALLEY, 2008). O exercício físico é capaz de agir na redução e controle da inflamação e dos danos oxidativos em doenças crônicas ou em situações mais agudas, como a pneumosepse (MENDES et al., 2011; TOLEDO et al., 2012; FILES et al., 2015), entretanto pouco se sabe quanto a sua influencia no metabolismo do MGO. Isto posto, questiona-se como ocorre o metabolismo do MGO na sepse induzida por bacteremia e paralelamente, se o exercício físico aeróbio é capaz de influenciar no metabolismo do MGO em camundongos saudáveis e sépticos.
(III) Ecotoxicologia aquática: estudo sobre o efeito da curcumina (indutor do sistema antioxidante) em ostras desafiadas posteriormente com estressores ambientais.
Racional: O ambiente aquático está exposto a uma gama de contaminantes, sendo necessário o monitoramento da qualidade ambiental por diversos organismos (ZACCHI et al., 2017). Neste contexto, moluscos bivalves são amplamente utilizados em estudos ecotoxicológicos, principalmente devido às suas características de organismos sésseis e filtradores, o que faz destes animais alvos primários de compostos tóxicos. No Brasil, o estado de Santa Catarina é o maior produtor de bivalves, e esta atividade econômica é a maior fonte de renda para maricultores artesanais. Desta feita, a contaminação dos ambientes costeiros, além dos danos ecológicos, pode ter grande impacto socioeconômico. Nesta esfera, o estresse oxidativo é uma das importantes consequências dos contaminantes ambientais. Acredita-se que as espécies reativas de oxigênio sejam as principais responsáveis pelos danos oxidativos às biomoléculas, e para combatê-las o organismo desenvolveu o sistema antioxidante. Em paralelo, a indução de várias enzimas antioxidantes é dependente do fator de transcrição Nrf2 (do inglês Nuclear factor erythroid 2- related factor 2), e sua ação é resultante da ligação ao elemento de resposta antioxidante (ARE) na região promotora dos genes-alvo. Evidências recentes mostraram que o pré-tratamento com indutores clássicos de Nrf2 em bivalves aumentou significativamente a expressão do RNA mensageiro (mRNA) de genes regulados por esta via, bem como de enzimas antioxidantes (DANIELLI et al., 2017). Em contrapartida, estudos prévios observaram efeitos dos contaminantes sobre o sistema imune em bivalves, dentre eles a imunossupressão (HANNAM et al., 2010). Entretanto, a relação entre os sistemas antioxidante e imune é pouco conhecida em bivalves. Deste modo, é de grande interesse compreender a proteção antioxidante e imune conferida pela curcumina às ostras desafiadas com agentes estressores (CHP).
(IV) Defesas antioxidantes, metabolismo redox e alterações comportamentais: estudo sobre o efeito de alterações nas defesas antioxidantes e no metabolismo redox sobre o comportamento.
Racional: Os transtornos psiquiátricos além de causarem grande impacto na saúde e bem-estar individual, também podem levar a prejuízos sociais e econômicos. Um dos transtornos psiquiátricos mais comuns é o transtorno de ansiedade, com a prevalência de 3,6% na população mundial (WHO, 2017) . Os principais tratamentos farmacológicos para os transtornos de ansiedade são baseados no uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN) e benzodiazepínicos (CRASKE et al., 2017; CRASKE; STEIN, 2016). Devido a eficácia de tais tratamentos, grande parte das pesquisas realizadas sobre transtornos de ansiedade têm se concentrado nos sistemas gama-aminobutírico acidérgico (GABAérgico) e serotoninérgico, entre outros. Porém, tem se estabelecido cada vez mais uma ligação entre o estresse oxidativo e certos transtornos de ansiedade, demonstrando que sistemas como o metabolismo oxidativo podem afetar a regulação da ansiedade (BOUAYED; RAMMAL; SOULIMANI, 2009). Diversos estudos com a utilização de roedores como modelo animal têm demonstrado que os ISRS podem afetar os níveis de oxidantes e aumentar a atividade de enzimas antioxidantes no cérebro, acompanhado da redução do comportamento tipo ansioso (FEDOCE et al., 2018). Contudo, permance não claro se o dano oxidativo é causa ou consequência dos transtornos de
ansiedade, assim como de outros transtornos, por isso a elucidação do papel as defesas antioxidantes no comportamento do tipo ansioso se faz necessário para o melhor entendimento dos mecanismos de ação dos fármacos hoje utilizados, bem como para possibilitar novas abordagens que contemplem também os pacientes com resistência ao tratamento convencional.
REFERÊNCIAS
BOUAYED, J.; RAMMAL, H.; SOULIMANI, R. Oxidative stress and anxiety. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, v. 2, n. 2, p. 63–67, 2009
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CRASKE, M. G. et al. Anxiety disorders. Nature Reviews Disease Primers, v.3, n. 1, p. 1–19, 4 maio 2017
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FEDOCE, A. DAS G. et al. THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS IN ANXIETY DISORDER: CAUSE OR CONSEQUENCE? Free radical research, v. 52, n. 7, p. 737–750, jul. 2018
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INSTITUTO LATINO AMERICANO DE SEPSE (ILAS) (2015). Campanha sobrevivendo a sepse. Relatório Nacional (2015)
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